奧利弗·史密斯（英語：OliverSmithies，1925年7月23日－）是英國出生的美國遺傳學(xué)家，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校教授。因發(fā)明基因敲除小鼠技術(shù)與美國科學(xué)家馬里奧·卡佩奇和英國科學(xué)家馬丁·埃文斯一起獲得2007年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

個(gè)人簡歷

學(xué)習(xí)階段

1925年7月23日，史密斯出生于英格蘭西約克郡的哈利法克斯,父親是一家保險(xiǎn)公司的推銷員，母親是一所技術(shù)學(xué)院的教師。史密斯很小就擁有較強(qiáng)的動手能力，他的大部分時(shí)間用于自己制造一些儀器，如使用豬的膀胱制備成為擴(kuò)音器,此外還制造了望遠(yuǎn)鏡和無線電等。史密斯在高中階段的成績非常優(yōu)秀，因此畢業(yè)時(shí)獲得了一項(xiàng)獎(jiǎng)學(xué)金而有機(jī)會進(jìn)入牛津大學(xué)的貝列爾學(xué)院學(xué)習(xí)，并以優(yōu)異成績在1946年獲得生理學(xué)學(xué)士學(xué)位，此外大學(xué)期間還獲得化學(xué)的第二學(xué)位。隨后繼續(xù)在牛津大學(xué)進(jìn)行研究生學(xué)習(xí)，期間試圖通過測量滲透壓來檢測蛋白質(zhì)之間的相互作用，盡管最后發(fā)現(xiàn)該方法在研究中沒有一點(diǎn)實(shí)際意義，但通過這些訓(xùn)練，培養(yǎng)了自己執(zhí)著的科研精神。

1951年，史密斯獲得了哲學(xué)博士學(xué)位，他的導(dǎo)師建議史密斯去國外特別是美國進(jìn)行進(jìn)一步研究以擴(kuò)大自己的知識體系。1951年史密斯來到美國,進(jìn)入威斯康星-麥迪遜大學(xué)生理化學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究，期間主要進(jìn)行蛋白質(zhì)分離方面的工作。1953年史密斯在多倫多大學(xué)獲得了一個(gè)職位，進(jìn)入醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室成為研究助手。

研究胰島素

史密斯主要進(jìn)行胰島素的研究工作,，他發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)的自由電泳在制備純凈蛋白質(zhì)過程中存在很大的困難，需要將該方法進(jìn)行改進(jìn)。史密斯首先將充滿的淀粉粒作為電泳介質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)分離，雖然效率有所提高，但該方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，無法大規(guī)模應(yīng)用。此時(shí)史密斯回憶起小時(shí)候在淀粉進(jìn)行加熱后冷卻可以制成果凍樣物質(zhì)，可以成為電泳很好的支持物，隨后對自己的想法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并最終獲得了理想的凝膠，該方法一方面使蛋白質(zhì)的分辨率大大提高，另一方面也大大節(jié)約了時(shí)間。雖然史密斯當(dāng)時(shí)沒有意識到發(fā)現(xiàn)的重要性，但不久就發(fā)現(xiàn)淀粉凝膠電泳(Starchgelelectrophoresis,SGE)成為第一個(gè)高分辨率的電泳技術(shù)，在深入分離研究蛋白質(zhì)的過程中發(fā)揮了重要作用，如史密斯使用自己發(fā)明的方法發(fā)現(xiàn)健康人群中的血清蛋白在氨基酸組成上存在一定的差異，從而促進(jìn)了蛋白質(zhì)多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)。SGE在早期進(jìn)行蛋白質(zhì)遺傳突變研究方面發(fā)揮了巨大的作用，為一些新蛋白質(zhì)如轉(zhuǎn)鐵蛋白、g-球蛋白等的發(fā)現(xiàn)作出了重要的貢獻(xiàn)，特別是隨后科學(xué)家通過改進(jìn)支持介質(zhì)而擴(kuò)大了凝膠電泳的應(yīng)用范圍，成為今天實(shí)驗(yàn)室研究蛋白質(zhì)和核酸的基本方法。史密斯由于這項(xiàng)研究而獲得了1964年的威廉艾倫紀(jì)念獎(jiǎng)和1990年的蓋德納爾基金會國際獎(jiǎng)。

研究

1960年,史密斯回到了威斯康星大學(xué)，成為遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)助理教授，并于1971年成為講座教授。史密斯在60年代主要完善自己的電泳和進(jìn)行蛋白質(zhì)的研究,在蛋白質(zhì)多態(tài)性和抗體多樣性方面都有一系列重要的發(fā)現(xiàn),從而贏得了同行的尊敬。史密斯1971年當(dāng)選為美國科學(xué)院院士，1978年成為美國藝術(shù)和科學(xué)院院士，1975年還成為了美國遺傳學(xué)會主席。

分子遺傳學(xué)

進(jìn)入70年代，史密斯的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了分子遺傳學(xué)領(lǐng)域，他尤其對哺乳動物基因的結(jié)構(gòu)和進(jìn)化最有興趣，但當(dāng)時(shí)研究基因的常用工具是大腸桿菌等低等生物，這為高等生物基因的研究帶來了極大的困難，而史密斯考慮是否可以對真核細(xì)胞進(jìn)行基因操作。1982年,史密斯開始著手進(jìn)行人類細(xì)胞的基因突變研究，中間遇到許多困難，甚至連史密斯的學(xué)生都認(rèn)為該目標(biāo)根本就不可能實(shí)現(xiàn)，但1985年5月18日，在經(jīng)歷了3年零一個(gè)月的艱苦探索之后，史密斯和他的助手利用同源重組終于實(shí)現(xiàn)了將外源基因(b-球蛋白基因)插入到細(xì)胞DNA的特異位置，盡管當(dāng)時(shí)該方法的基因整合效率較低，但不久就顯示其了巨大的應(yīng)用潛力，史密斯在英國著名的《Nature》雜志上發(fā)表了自己的研究結(jié)果。兩年后,史密斯的研究小組在前期工作的技術(shù)上以小鼠胚胎為材料又成功實(shí)現(xiàn)了對特定基因的專一性改變的目的，與此同時(shí)猶他大學(xué)的卡佩奇也取得了類似的結(jié)果，他們的成就開創(chuàng)了基因剔除技術(shù)的新時(shí)代。隨后世界各地成千上萬的研究者都在采用這項(xiàng)技術(shù)，并對其進(jìn)行了多方面的改進(jìn)，從而使基因剔除技術(shù)成為今天分子生物學(xué)研究中一項(xiàng)最基本的工具之一，在此技術(shù)基礎(chǔ)上培育成功的基因剔除小鼠也成為研究人類多種疾病的理想模型，在闡明人類疾病的發(fā)生機(jī)理方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

獲得獎(jiǎng)勵(lì)

史密斯由于在基因剔除研究中的奠基性貢獻(xiàn)而獲得了許多重要的國際獎(jiǎng)勵(lì)(大多數(shù)和卡佩奇分享)，比較著名的如1993年蓋德納爾基金會國際獎(jiǎng)(史密斯成為極少兩獲該項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì)的科學(xué)家之一)、2002年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)(有美國諾貝爾獎(jiǎng)之稱)、2002/2003年沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、2005年的MarchofDimes發(fā)育生物學(xué)獎(jiǎng)等，因此史密斯和卡佩奇將是近幾年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)最熱門的人選。

哺乳動物基因

1988年，史密斯由于學(xué)生也是后來他的妻子梅伊達(dá)(NobuyoMaeda)在位于查布爾希爾的北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了一個(gè)職位，因此他也隨后來到這里并成為病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的教授，繼續(xù)進(jìn)行自己的研究。史密斯利用自己發(fā)明的基因剔除技術(shù)對多種哺乳動物基因進(jìn)行了研究，并以小鼠為材料建立了囊性纖維化、b-地中海貧血和高血壓等許多人類疾病的理想模型。史密斯尤其對高血壓的發(fā)生機(jī)理進(jìn)行了全面的研究，認(rèn)為血壓的變化受到多個(gè)不同基因的調(diào)控，而每一個(gè)基因僅發(fā)揮微調(diào)的效應(yīng)，因此,史密斯現(xiàn)在的任務(wù)是尋找最為重要的一個(gè)或幾個(gè)基因，從而為高血壓的有效治療提供更為有效的保證。

評價(jià)

史密斯無疑是一位偉大的科學(xué)大師，在半個(gè)多世紀(jì)的研究中為生命科學(xué)尤其是遺傳學(xué)的發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)，發(fā)明的凝膠電泳和基因剔除技術(shù)已經(jīng)成為研究中不可缺少的工具，尤為值得贊揚(yáng)的是在60歲時(shí)還做出了重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)——基因剔除技術(shù)，這是因?yàn)槭访芩箤蒲谐錆M了極大的熱情，在70多歲的時(shí)候，仍然堅(jiān)持一周7天每天很早就來到實(shí)驗(yàn)室，仍然精力旺盛地進(jìn)行著生命科學(xué)的研究。

史密斯于1998年當(dāng)選為英國皇家學(xué)會的外籍會員，此外還曾經(jīng)擔(dān)任多家科學(xué)協(xié)會的主席，盡管已經(jīng)80高齡，但仍然在自己喜愛的科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行著執(zhí)著的探索，以揭開許多生命問題的奧秘。

遺傳學(xué)

遺傳學(xué)是一門科學(xué)，專門研究生物體的遺傳與變異。遺傳學(xué)最早的應(yīng)用在有歷史記載之初就已經(jīng)出現(xiàn)了，即馴養(yǎng)動物及植物的選擇育種。遺傳信息以化學(xué)方法被編碼在DNA（脫氧核糖核酸）中?；蚪M學(xué)是研究特定物種所有DNA的學(xué)科。

直到1865年，才由格里哥·孟德爾首先記錄了豌豆某些特性的遺傳模式，表明它們遵守簡單的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律。雖然并不是所有的特性都顯示出這種孟德爾遺傳，他的工作說明將統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用于遺傳將會有很大幫助。從那時(shí)起，出現(xiàn)了許許多多更復(fù)雜的模式。由他的統(tǒng)計(jì)分析中，孟德爾定義了一個(gè)概念：遺傳的基本單位——等位基因。他描述的等位基因類于現(xiàn)在的基因。而現(xiàn)在等位基因的意思是一個(gè)特定基因的特定實(shí)例。直到孟德爾死后，20世紀(jì)初另外的科學(xué)家重新發(fā)現(xiàn)這個(gè)定律之后，孟德爾的工作的重要性才被大家了解。

孟德爾沒有發(fā)現(xiàn)基因的物理性質(zhì)?，F(xiàn)在我們知道遺傳信息通常是由DNA攜帶的（某些病毒的遺傳信息儲存在RNA中）。操縱DNA可以隨之改變生物的遺傳性狀。這些基因包含了制造蛋白質(zhì)的信息，蛋白質(zhì)最終導(dǎo)致了生物表型的變化。以某種觀點(diǎn)看來，在分子層面上，生命被定義為RNA多聚核苷酸使得自身延續(xù)的一組策略。這個(gè)定義基于RNA世界假說。由生物化學(xué)和遺傳學(xué)聯(lián)合所發(fā)展出的科學(xué)叫做分子生物學(xué)。改變一個(gè)生物的DNA從而達(dá)到某種目的被稱為基因工程。不與DNA/RNA嚴(yán)格相關(guān)的研究遺傳特性的學(xué)科叫做實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)。

諾貝爾獎(jiǎng)

諾貝爾獎(jiǎng)是根據(jù)A-B-諾貝爾遺囑所設(shè)基金提供的獎(jiǎng)項(xiàng)(1969年起由5個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)增加到6個(gè))，每年由4個(gè)機(jī)構(gòu)(瑞典3個(gè)，挪威1個(gè)）頒發(fā)。1901年12月10日即諾貝爾逝世5周年時(shí)首次頒發(fā)。諾貝爾在其遺矚中規(guī)定，該獎(jiǎng)應(yīng)每年授予在物理學(xué)、化學(xué)、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)、文學(xué)與和平領(lǐng)域內(nèi)“在前一年中對人類作出最大貢獻(xiàn)的人”，瑞典銀行在1968年增設(shè)一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)科學(xué)獎(jiǎng)，1969年第一次頒獎(jiǎng)。

諾貝爾在其遺囑中所提及的頒獎(jiǎng)機(jī)構(gòu)是：位于斯德哥爾摩的瑞典皇家科學(xué)院（物理學(xué)獎(jiǎng)和化學(xué)獎(jiǎng)）、皇家卡羅林外科醫(yī)學(xué)研究院（生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）和瑞典文學(xué)院（文學(xué)獎(jiǎng)），以及位于奧斯陸的、由挪威議會任命的諾貝爾獎(jiǎng)評定委員會（和平獎(jiǎng)），瑞典科學(xué)院還監(jiān)督經(jīng)濟(jì)學(xué)的頒獎(jiǎng)事宜。為實(shí)行遺囑的條款而設(shè)立的諾貝爾基金會，是基金的合法所有人和實(shí)際的管理者，并為頒獎(jiǎng)機(jī)構(gòu)的聯(lián)合管理機(jī)構(gòu)，但不參與獎(jiǎng)的審議或決定，其審議完全由上述4個(gè)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)。每項(xiàng)獎(jiǎng)包括一枚金質(zhì)獎(jiǎng)?wù)?、一張?jiǎng)狀和一筆獎(jiǎng)金；獎(jiǎng)金數(shù)字視基金會的收入而定。經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)的授予方式和貨幣價(jià)值與此相同。

評選獲獎(jiǎng)人的工作是在頒獎(jiǎng)的上一年的初秋開始的，先由發(fā)獎(jiǎng)單位給那些有能力按照諾貝爾獎(jiǎng)?wù)鲁烫岢龊蜻x人的機(jī)構(gòu)發(fā)出請柬。評選的基礎(chǔ)是專業(yè)能力和國際名望；自己提名者無入選資格。候選人的提名必須在決定獎(jiǎng)項(xiàng)那一年的2月1日前以書面通知有關(guān)的委員會。

從每年2月1日起，6個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)評定委員會--每個(gè)委員會負(fù)責(zé)一個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)--根據(jù)提名開始評選工作。必要時(shí)委員會可邀請任何國家的有關(guān)專家參與評選，在9-10月初這段時(shí)間內(nèi)，委員會將推薦書提交有關(guān)頒獎(jiǎng)機(jī)構(gòu)；只是在少有的情況下，才把問題擱置起來，頒獎(jiǎng)單位必須在11月15日以前作出最后決定。委員會的推薦，通常是要遵循的。但不是一成不變的。各個(gè)階段的評議和表決都是秘密進(jìn)行的。獎(jiǎng)只發(fā)給個(gè)人，但和平獎(jiǎng)例外，也可以授予機(jī)構(gòu)。候選人只能在生前被提名，但正式評出的獎(jiǎng)，卻可在死后授予，如D-哈馬舍爾德的1961年和平獎(jiǎng)和E-A-卡爾弗爾特的1931年文學(xué)獎(jiǎng)。獎(jiǎng)一經(jīng)評定，即不能因有反對意見而予以推翻。對于某一候選人的官方支持，無論是外交上的或政治上的，均與評獎(jiǎng)無關(guān)，因?yàn)樵擃C獎(jiǎng)機(jī)構(gòu)是與國家無關(guān)的。　一筆獎(jiǎng)金，或者完全發(fā)給一個(gè)人，或者最多在兩種成果之間平分，或者由兩個(gè)或更多人（實(shí)際上從未多于三人）聯(lián)合分享，有時(shí)一筆獎(jiǎng)金要保留到下一年度頒發(fā)；如果下一年仍不頒發(fā)獎(jiǎng)金，則退回基金會，當(dāng)出現(xiàn)獎(jiǎng)金既不頒發(fā)，也不保留的情況時(shí)，也要退回基金會。這樣，在同一學(xué)術(shù)領(lǐng)域內(nèi)，一年中能有兩筆獎(jiǎng)金，即上年留下來的獎(jiǎng)金和本年的獎(jiǎng)金。如果在規(guī)定日期以前獲獎(jiǎng)?wù)呔苁芑蛭茨茴I(lǐng)取獎(jiǎng)金時(shí)，則獎(jiǎng)金退回基金會。曾有過拒受獎(jiǎng)金及政府禁止本國人領(lǐng)取諾貝爾獎(jiǎng)的情況，然而獲獎(jiǎng)人仍被列入諾貝爾獎(jiǎng)獲得者名單中，注明“拒受獎(jiǎng)金”字樣，不接受獎(jiǎng)的動機(jī)可能互不相同，但真正的理由大都是外界的壓力；例如，希特勒于1937年頒布的法令，禁止德國人領(lǐng)取諾貝爾獎(jiǎng)，因?yàn)樗J(rèn)為1935年頒發(fā)給C-奧西埃茨基的和平獎(jiǎng)是一種侮辱。不論何種原因過期不領(lǐng)，己拒受者在說明其情況并提出申請時(shí)，可領(lǐng)取諾貝爾金質(zhì)獎(jiǎng)?wù)潞酮?jiǎng)狀，但不能領(lǐng)取獎(jiǎng)金，該獎(jiǎng)金己退回基金會。

如果沒有人能符合諾貝爾遺囑中所要求的那些條件或世界局勢有礙于收集評選資料時(shí)(如第一次世界大戰(zhàn)期間和第二次世界大戰(zhàn)期間），則將獎(jiǎng)保留或停止頒獎(jiǎng)。該獎(jiǎng)對所有的人開放，不論其國籍、種族、宗教信仰或意識形態(tài)如何。同一獲獎(jiǎng)?wù)呖梢远啻潍@獎(jiǎng)而不受限制。物理學(xué)、化學(xué)、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)、文學(xué)以及經(jīng)濟(jì)學(xué)的頒獎(jiǎng)儀式在斯德哥爾摩舉行，而和平獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)儀式則在奧斯陸舉行，時(shí)間為12月10日，即諾貝爾逝世周年紀(jì)念日。獲獎(jiǎng)?wù)咄ǔＳH自去受獎(jiǎng)。

支配獎(jiǎng)項(xiàng)的總則已載于諾貝爾的遺囑中。1900年，由遺囑執(zhí)行人、頒獎(jiǎng)單位的代表及諾貝爾家族共同就解釋和執(zhí)行遺囑的補(bǔ)充規(guī)定達(dá)成協(xié)議，并由瑞典國王在樞密會議上予以批準(zhǔn)。這些規(guī)章大體上保持不變，僅在實(shí)際應(yīng)用上有些修改；評議經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)的基礎(chǔ)是科學(xué)的，即數(shù)學(xué)的或統(tǒng)計(jì)學(xué)的，而不是政治的或社會的。最早兩名經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)獲得者經(jīng)濟(jì)學(xué)家弗里希和丁伯根，因他們在計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的工作，即利用數(shù)學(xué)式進(jìn)行的經(jīng)濟(jì)活動分析而被授予該獎(jiǎng)。

基因打靶

美國科學(xué)家馬里奧·卡佩基、奧利弗·史密斯和英國科學(xué)家馬丁·埃文斯這3位獲獎(jiǎng)科學(xué)家，利用“基因靶向”技術(shù)讓小鼠體內(nèi)的特定基因失去活性，培養(yǎng)出研究價(jià)值極高的“基因敲除”小鼠。英國著名科普雜志《新科學(xué)家》網(wǎng)站8日推出特別報(bào)道指出，“基因靶向”技術(shù)的重要性是使任意改變小鼠基因變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。其為人類遺傳病研究提供了藥物試驗(yàn)的動物模型。有了這些動物模型后，人類就能更有效地找到治療各種遺傳病的新療法，徹底攻克遺傳病就為時(shí)不遠(yuǎn)了。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，用“為害甚重”來形容那些讓科學(xué)家們頭疼不已的遺傳病再貼切不過了。這些疾病是由致病基因引起的，如先天性心臟病、血友病、囊腫性纖維化等。由于基因療法還不夠成熟，一旦患上了遺傳病就只能“聽天由命”了。但人們一直嘗試找出這些基因以“對癥下藥”，尋找這些基因的科學(xué)家就是不折不扣的狙擊手。由于組成生命的基本體——脫氧核糖核酸（DNA）分子很小，致病基因更是深藏不露，科學(xué)家們要找到它很難，這時(shí)“基因瞄準(zhǔn)鏡”——“基因靶向”技術(shù)就派上了用場。　“基因靶向”技術(shù)，指利用DNA可與外源性DNA發(fā)生同源重組的性質(zhì)，定向改造生物體的某一基因。有了這一強(qiáng)大武器，人們就可以瞄準(zhǔn)某一特定基因，使其失去活性，進(jìn)而研究該特定基因的功能。打個(gè)比方，使用“基因靶向”這具“高精度瞄準(zhǔn)鏡”，科學(xué)家們就能精確瞄準(zhǔn)任何一個(gè)基因，并對它進(jìn)行深入研究。

雖然“基因靶向”技術(shù)如今廣受重視，但它起步比較晚，20世紀(jì)80年代初才發(fā)展起來。1981年，時(shí)任英國卡的夫大學(xué)哺乳動物基因?qū)W教授的英國科學(xué)家馬丁·埃文斯，首次從老鼠胚胎中提取出胚胎干細(xì)胞（ESC），當(dāng)時(shí)他還未意識到這對人類遺傳病研究的重大意義。胚胎干細(xì)胞指的是在人胚胎發(fā)育早期未分化的細(xì)胞，具有細(xì)胞全能性，可以分化、發(fā)育成完整的動物個(gè)體。美國科學(xué)家馬里奧·卡佩基、奧利弗·史密斯，在獲悉埃文斯的研究成果后如獲至寶，他們有了全新的想法——對胚胎干細(xì)胞進(jìn)行基因改造，這就導(dǎo)致了“基因敲除”小鼠的出現(xiàn)。

科學(xué)家們設(shè)想，讓生物體內(nèi)一部分不活躍、功能未知的基因“沉默”，以找出遺傳病的罪魁禍?zhǔn)住＿@一點(diǎn)其實(shí)也不難理解，英國科學(xué)家埃文斯就曾用一個(gè)生動的例子形容這個(gè)過程：一個(gè)樂團(tuán)正在演出，卻混進(jìn)了一個(gè)技藝不精的濫竽充數(shù)者。他的出現(xiàn)使得樂團(tuán)的整體表現(xiàn)嚴(yán)重下降。怎樣將他揪出來呢？最好的辦法是，讓“生面孔”停止演出，如果演出質(zhì)量沒有多大變化，那么他就不是要找的那個(gè)人。如果演出能恢復(fù)到先前的水平，那么被揪出的那個(gè)人就是問題的根源。對科學(xué)家們來說，人體就像一個(gè)樂團(tuán)，致病基因的出現(xiàn)打亂了正常秩序，需要找到應(yīng)對之策。

隨著“基因靶向”技術(shù)的日漸成熟，科學(xué)家能成功地將小鼠體內(nèi)的某些基因“敲除”，這就是后來的“基因敲除”小鼠。具體做法是，先通過基因重組的辦法，對小鼠胚胎干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾——將胚胎干細(xì)胞中的靶向基因改掉，然后將“修飾”后的胚胎干細(xì)胞植入小鼠的早期胚胎，生成嵌合體小鼠。這種小鼠長大后，體內(nèi)部分細(xì)胞內(nèi)存在被修飾過的DNA片段，而一些可疑基因已經(jīng)被“敲”掉了。如果“敲掉”小鼠生殖細(xì)胞里的目標(biāo)基因，則出生后的小鼠體內(nèi)所有的細(xì)胞都是被“修飾”過的。

1989年，科學(xué)們培育出了首只“基因敲除”小鼠，他們通過多次“敲”，在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致萊一二氏癥（又稱自毀容貌綜合癥，屬X－連鎖隱性遺傳）的基因。迄今為止，科學(xué)家們已培育了500多種存在不同基因變異的小鼠，總數(shù)超過一萬只，這些變異小鼠對應(yīng)的人類疾病包括心血管疾病、糖尿病和癌癥等。

這些小鼠對醫(yī)學(xué)研究的價(jià)值頗大，正如以小鼠醫(yī)學(xué)研究聞名的美國杰克遜實(shí)驗(yàn)室主管里查德·沃伊基克所說的：“這些用于研究基因的小鼠，對我們的研究方法產(chǎn)生了革命性的影響，現(xiàn)在人們一遇到新基因，就想到了‘基因敲除’小鼠?！笔澜缟虾芏啻笮脱芯繖C(jī)構(gòu)都培育了“基因敲除”小鼠，其家族已發(fā)展到數(shù)千個(gè)品系。這說明，越來越多的病根被“敲”出來了。

在眾多科研人員的努力下，“基因靶向”技術(shù)也發(fā)展到了相當(dāng)成熟的地步，科學(xué)家們已能讓基因突變在小鼠生長的特定時(shí)間、特定細(xì)胞或器官內(nèi)發(fā)生。這就好像狙擊手占據(jù)絕對主動的地位，能在合適的時(shí)候?qū)δ繕?biāo)發(fā)起致命一擊。英國科學(xué)家埃文斯發(fā)展了自己先前的研究成果，和合作者成功地將人類遺傳性肺病、囊腫性纖維化基因移植到了小鼠身上。史密斯領(lǐng)導(dǎo)的研究小組讓高血壓、動脈疾病基因在小鼠體內(nèi)得到了表達(dá)。

美國《紐約時(shí)報(bào)》分析指出，“基因靶向”技術(shù)對人類治療遺傳病起到了至關(guān)重要的作用。該報(bào)援引一位資深研究人士的話說，小鼠基因系列與人類相似度達(dá)95%，兩者的器官也幾乎一致，小鼠就相當(dāng)于“口袋大小的袖珍人”。

以人類囊腫性纖維化病為例，該病屬單基因遺傳病，目前仍屬“不治之癥”。但科學(xué)家們培育出了患囊腫性纖維化病的小鼠，為針對這一疾病治療研究提供了動物模型。有了這種小鼠，科學(xué)家們就可以大膽試用各種新療法，攻克該病的可能性大大增加?！】茖W(xué)家們在進(jìn)行工程學(xué)、材料物理研究中，經(jīng)常用計(jì)算機(jī)模型進(jìn)行研究，與此類似，“基因敲除”小鼠成了活生生的“生物計(jì)算機(jī)”。它提供了人類遺傳病研究的理想模型，在闡明人類疾病的發(fā)生機(jī)理方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。有了這種“計(jì)算機(jī)”，人類就很有可能順理成章地得到“運(yùn)行結(jié)果”——有效的新療法。

胚胎干細(xì)胞研究終于獲得了世界最高科學(xué)獎(jiǎng)的肯定，這讓科學(xué)家們看到了希望。由于提取人類胚胎干細(xì)胞需要破壞早期胚胎，很多人權(quán)組織及宗教團(tuán)體極力反對。美國政府也在重重壓力之下減少了這一領(lǐng)域的科研經(jīng)費(fèi)，美國總統(tǒng)布什曾多次對干細(xì)胞法案說“不”。美國人類基因研究所的研究人員利勒·阿姆斯特朗樂觀地表示：“或許布什總統(tǒng)不會改變決定，但未來聯(lián)邦政府也許為胚胎干細(xì)胞研究設(shè)立專項(xiàng)基金?！?/p>

忘情工作

史密斯在學(xué)校只有一小間辦公室，而且與他的妻子合用。睡夢中被瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評審委員會告知獲獎(jiǎng)消息的電話鬧醒后幾個(gè)小時(shí)，他又開始日常工作。

一定程度上，對史密斯贏得全球生理學(xué)和醫(yī)學(xué)界最高獎(jiǎng)項(xiàng)，眾多同事似乎比他本人更為興奮，不時(shí)進(jìn)入他的辦公室，打斷他的工作，向他表示祝賀。醫(yī)學(xué)院副院長埃塔·皮薩諾說，史密斯獲獎(jiǎng)是一件可喜的事情。按照他的判斷，“毫無疑問，（史密斯的）這項(xiàng)研究工作將促成全新療法，適用于所有有著基因緣由的疾病”。史密斯與美國猶他大學(xué)人體基因?qū)W和生物學(xué)教授馬里奧·卡佩基和英國加的夫大學(xué)哺乳動物遺傳學(xué)教授馬丁·埃文斯一道，因開創(chuàng)“基因靶向”技術(shù)而成為本年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。

史密斯：“我的工作從來不是為了獲得諾貝爾獎(jiǎng)……而是解決某個(gè)問題，然后享受解決方案。”

整個(gè)8日上午，史密斯基本保持著工作狀態(tài)?！∈访芩刮羧盏膶W(xué)生、現(xiàn)任美國威斯康星大學(xué)遺傳學(xué)教授邁克爾·伯特森感慨道：“首先，就風(fēng)格和教學(xué)方式而言，他（史密斯）是一名非常與眾不同的教師?！睋?jù)伯特森回憶，史密斯“講課絕對不用那種所謂‘標(biāo)準(zhǔn)模式’，所以，學(xué)生們對他的課程極為著迷。你可以連續(xù)聽他講課幾個(gè)小時(shí)，而不會對他感到厭倦”。

當(dāng)天下午，北卡羅來納大學(xué)校方在史密斯所在的癌癥研究中心舉辦一場招待會，以示對他獲獎(jiǎng)的慶賀。會上，大家為史密斯歡呼和鼓掌。史密斯局促不安，不止一次要求大家停止鼓掌。

招待會前舉行的新聞發(fā)布會上,史密斯為自己的低調(diào)作出解釋：“我不必等待（研究）發(fā)現(xiàn)（得到認(rèn)可）才感到高興?！?/p>

醫(yī)學(xué)夢想

過去19年間，史密斯一直任職于北卡羅來納大學(xué)查珀?duì)栂柗中?。北卡羅來納大學(xué)校長詹姆斯·默澤評價(jià)道，“幾十年間，他（史密斯）以謙遜、幽默、創(chuàng)造力和發(fā)明熱誠，展示了學(xué)術(shù)研究和人文精神的最高境界”。

所謂“最高境界”，按照默澤的解釋，是史密斯在研究和教學(xué)工作中身體力行，“以他的榜樣作用，讓數(shù)以百計(jì)的學(xué)生和同事懂得，如何以研究工作幫助這個(gè)世界”。

“基因靶向”技術(shù)以實(shí)驗(yàn)鼠為施用對象，創(chuàng)制人體先天遺傳疾病或遺傳變異所致疾病的“模型”，提供開發(fā)新療法的參照。

史密斯歷年從事的研究項(xiàng)目涉及帶有遺傳因素的高血壓等疾患。他說，“我總是希望有助于（治療）常見疾病，而不是罕見疾病，例子之一就是研究與高血壓相關(guān)的課題”。